Das Endocannabinoidsystem

Körper vs. Cannabinoide

Hören wir in den Medien von Cannabis, dann als Rauschgift oder Heilmittel. Wie kann es sein, dass eine Pflanze und seine Inhaltsstoffe unseren Körper so beeinflussen. Garnicht all zulange ist es her, da haben Forscher in unserem Körper ein System entdeckt, an welches die Pflanzeninhaltsstoffe binden.  Die Rede ist vom körpereigenem Cannabinoidsystem auch Endocannabinoidsystem (abgek. EC) genannt. In diesem Artikel werden wir mehr über das System, die dazugehörigen Stoffe und Auswirkungen erfahren.

Eine Überraschung des illegalen Rauschgifts: Die Entdeckung des Systems

Die Erforschung von Cannabis und seiner Inhaltsstoffe, die Cannabinoide und das darauf entdeckte körpereigene Cannabinoidsystem, begann aus einem anderen Grund als vielleicht gedacht: Man wollte eine illegale Droge verstehen, welche in der Gesellschaft großen Anklang fand.

Betäubungsmittelgesetze erschwerten die Erforschung jedoch, weshalb nur eine limitierte Anzahl an Cannabisstudien durchgeführt werden durften [17]. In den sechziger Jahren gelang es einem israelischen Wissenschaftler, namens Raphael Mechoulam, die genaue chemische Struktur von zwei der am häufigst vorkommenden Pflanzeninhaltstoffe zu identifizieren: Tetrahydrocannabinol (abgek. THC) und Cannabidiol (abgek. CBD) [1,17]. Schon in den vierziger Jahren kam es zur Entdeckung von Cannabindoil, aber geriet lange in Vergessenheit.

Ursprünglich ging man davon aus, dass die  entdeckten Pflanzencannabinoide unspezifisch im Körper wirken, ähnlich wie Alkohol. Bei Alkohol ist der wirkende Stoff das Ethanol. Ein spezifisches System hat der Stoff im Körper jedoch nicht, ähnliches dachte man auch bei Cannabinoiden. Das Gegenteil bewies eine Arbeitsgruppe 1987. Es wurde herausgefunden, dass Cannabinoide im Körper ein eigenes System besitzt [5].

Um was für eine Bindungsstelle (Rezeptor) es sich dabei, für diese Cannabinoide, handelt, wurde 1990 entschlüsselt. Der erste identifizierte Rezeptor wurde Cannabinoid-Rezeptor 1 (abgek. CB1) getauft [7,17]. Der zweite Rezeptor, kurz darauf in der Milz gefunden und entsprechend Cannabinoid-Rezeptor 2 (abgek. CBD 2) genannt [6].

Endocannabinoide

[Abbildung 1: Endocannabinoide chemische Struktur]

Da wo es Bindungsstellen gibt, musste es auch Stoffe geben, welche daran binden. Das dachte sich auch der Entdecker der Pflanzencannabinoide Raphael Mechoulam. 1992 kam es dann durch ihn zur Aufdeckung des ersten körpereigenen Cannabinoid, auch Endocannabinoide, genannt. Der Stoff wurde Anadamid getauft und bedeutet Glückseeligkeit. Die genaue chemische Bezeichnung ist etwas komplizierter und lautet: N-Arachidonylethanolamid (kurz: AEA) [3]. 1995 kam das zweite Endocannabinoid, Arachidodylglycerol(2-AG) zum Vorschein [4].

Und so langsam wurde klar, dass durch die illegale Droge entdeckte körpereigene System, ist groß. Die Folgen der Entdeckung: Das Gehirn in seiner Funktionsweise und biologische Prozesse bei gesunden wie kranken Menschen konnten besser verstanden werden [1].

Endocannabinodsystem: Nicht nur im Menschen zu finden

Man weiß heute, dass das Endocannabinoidsystem in seinen Ursprüngen sehr alt ist [1]. Es wurde nicht nur bei Säugetiere gefunden, sondern auch bei Wirbeltieren wie Fischen und Vögeln [2].

Die spezifischen Bindungsstellen im Körper, CB1 und CB2, auf welche wir gleich weiter eingehen werden, wurden nur bei Wirbeltieren gefunden. Die Helferproteine, auch Enzyme genannt, welche am Auf- und Abbau der genannten Endocannabinoide gebraucht werden, sind jedoch im ganzen Tierreich vorhanden [2].

Bindungsstellen finden sich fast überall im Körper

Ist die Rede von einem enormen Wirkungsspektrum von Cannabis und seinen Inhaltsstoffen, dann nicht ohne Grund. Die beiden oben genannten Rezeptoren finden sich in vielen Teilen unseres Körpers wieder.

Im Gehirn kommt der Cannabinoid-Rezeptor 1 in hoher Konzentration im Basalganglien und Hippocampus vor.

Die Funktion dieser Gehirnteile erklärt die Wirkung auf Koordination der Bewegung, dem Gedächtnis und auch die räumliche Orientierung [1], welche gerade für den Konsum von Cannabis als typische Merkmale verzeichnet werden können. Lange ging man davon aus, dass der CB1 nur im zentralen Nervensystem zu finden sei. Dabei kommt er auch in anderen Organen und Geweben, in verschiedenen Konzentrationen vor [1]. Darunter zählt man heute: Endokrine (nach innen gerichtete) Drüsen, Speicheldrüsen, Leukozyten, Milz, Herz, Respirationstrakt, Harnweg, Magendarmtrakt [1].

Der Cannabinoid-Rezeptor 2 befindet sich jedoch vor allem auf verschiedenen Immunzellen (unter anderem T-Lymphozyten, Makrohagen, B-Lymphozyten) [10]. Eine entscheidende Rolle spielen sie im Magen-Darm-Trakt [11]. So wie man dachte, dass CB1 nur um zentralen Nervensystem vorkommt, dachte man, dass CB2-Rezeptoren nur in peripheren Organen (nicht im zentralen Nervensystem) zu finden seien. Auch diese Annahme war falsch, CB2 finden sich auch im Gehirn.

Wichtig zu wissen: Die Konzentration von Bindungsstellen ist im Hirnstamm sehr niedrig. Dieser Hirnbereich ist zuständig für lebenswichtige Aufgaben wie Atmung und Kreislauf. Eine tödliche Überdosis, bei einem gesunden Menschen, ist deshalb normal nicht zu erreichen [9].

Nicht nur Bindungsstellen im Cannabinoidsystem

Endocannabinoide können nicht nur an den beiden Bindungsstellen des körpereigenen Systems anknüpfen. So wirken Cannabinoide auch auf verschiedene Vanilloidrezeptorentypen, welche eine schmerzlindernde und zugleich antipsychotische Wirkung aufweisen [1,18,19]. Weitere Rezeptoren sind Typen der GP-Rezeptoren oder PPAR-Gamma, auf welche wir hier nicht weiter eingehen wollen [1].

Was hier klar werden soll ist, dass Cannabinoide ob auf Pflanzenbasis oder Körpereigen, nicht nur an den Endocannabinoidrezeptoren andocken. Der Name Endocannabinoid ist also nicht immer korrekt. Genauso könnten sie zum Beispiel auch als Endovanilloide bezeichnet werden.

Endocannabinoide und wie sie wirken

funktion endocannabinoide

[Abbildung 2: Neuronen. Botenstoffausschüttung und Blockierung]

Will man wissen, wie Endocannabinoide funktionieren, dann muss man verstehen wie Botenstoffe ausgetauscht werden. Nehmen wir als Beispiel das Gehirn: Am Anfang steht die Nervenzelle auch Neuron genannt. Diese Nervenzelle ist mit tausenden weiteren Nervenzellen über sogenannte Nervenarme verbunden. Es entsteht ein großes Netzwerk an Neuronen und Verknüpfungen. Zwischen diesen Verknüpfungen liegt als Bindeglied der „synaptische Spalt“. Hier kommt es zum regen Austausch von Botenstoffen, welche Signale weitergeben oder blockieren [siehe Abbildung 1]. Endocannabinoide setzen an dieser Stelle ein. Sie bilden sich aus der Zellhülle des Neurons, an den das Signal weitergegeben werden soll und setzten sich dann an dem signalgebenden Neuron ab um dieses zu blockieren. Dieser Vorgang passiert kontinuierlich, aber besonders stark bei einem hohen Austausch an Botenstoffen, also wenn Stress erfahren wird. In wissenschaftlichen Kreisen wird das Verhalten auch retrograde Hemmung genannt [1].

Die oben erwähnten Endocannabinoide Ananadmid und 2-AG sind die bekanntesten und wichtigsten Typen. Gleichzeitig gibt es noch etwa 200 Anandamid-ähnliche Substanzen, welche alleine im Gehirn entdeckt wurden [1]. Bei der Masse an ähnlichen Stoffen und bei der Größe des Systems im Körper, da ist es kein Wunder, dass das Wirkungsspektrum so breit gefächert ist.

Auswirkung des Endocannabinoidsystems auf den Körper

Im Folgenden wollen wir uns einen kurzen Überblick auf die verschiedenen Regionen des Endocannabinoidsystems und deren groben Auswirkungen verschaffen.

Herzkreislauf

Das EC hat Einfluss auf das Herzkreislaufsystem und dies nicht nur positiv. CB1-Rezeptoren, so hat man festgestellt, wirken sich negativ auf Entzündung des Herzkreislaufes auf. Es gibt Hinweise auf eine Mitschuld am Fortschreiten von Arteriosklerose [1]. Die gute Seite sind die CB2-Rezeptoren. Der Typ von Cannabinoidrezeptoren, wirkt laut aktuellen Wissensstand abschwächend auf Herzkreislauferkranken und sollen sogar bei Schlaganfällen und Herzinfarkten helfen [1].

Magen-Darm-Trakt

Wie in „Endocannabinoidbindungsstellen finden sich fast überall im Körper“ schon erwähnt spielt das Endocannabinoidsystem im Magen-Darm-Trakt eine große Rolle. Fast in jeglicher gastrointestinalen (den Magen-Darm-Trakt betreffend) Funktion wirkt das System regulatorisch [2]. Cannabinoid-Rezeptoren 1, zum Beispiel, aktivieren die Darmbewegung [13], erweitern die Blutgefäße für die bessere Darmdurchblutung [13] und aktivieren Hormone, welche Hunger signalisieren [13] – schon mal Heißhunger gehabt beim Konsum von Cannabis? -.

Immunsystem

Auch im Immunsystem spielt das EC eine wichtige Rolle, gerade CB2 kommen hier in größeren Mengen vor. Sie sind an fast allen Kommunikationen zwischen Immunzellen beteiligt [12].

Muskulatur und Knochen

In der Muskulatur [12] und in den Knochen [12] ist das System auch aktiv. Bildung von Muskelfasern, Regulierung von Knochenwachstum und auch die Knochenveränderung [12] sind hier nur einige von weiteren Funktionen.

Gehirn

Im Gehirn wirkt es unter anderem bei Angst, Depressionen [8] und beeinflusst die Leistungs-, Lern-, und Gedächtnisfähigkeit. Eine der wichtigsten Aufgaben ist der Schutz vor übermäßigem Stress. Interessanterweise haben Studien gezeigt, dass es zu einer Veränderung des Endocannabinoidsystems bei Stress kommt.  Dabei sinkt der Anandamidspiegel und gleichzeitig steigt die Konzentration von 2-AG. Als weitere Reaktion auf Stress entdeckte man die Senkung von Cannabinoid-Rezeptor 2 [16].

Bei der Menge an physiologischen und psychologischen Wirkungen, die das EC bietet, gibt es Spekulationen, welche dem System eine wichtige Rolle an der Persönlichkeitsstruktur zusprechen.

Abschließende Worte

Wie ihr seht ist das Endocannabinoidsystem ein wichtiger Teil unseres Körpers, mit vielen verschiedenen Aufgaben. So wundert es nicht, dass die Rede um Cannabis und seine Wirkung in aller Munde ist. Die Lokalisierung des Systems ist breit gefächert, das Wirkungsspektrum dementsprechend groß und das Potential wird immer deutlicher. Die Entdeckung des Systems ist eine Bereicherung für grundlegende Verständnisse von biologischen Prozessen des Menschen.

Quellenangabe:
1] Grotenhermen, F. (2018). Handbuch Psychoaktive Substanzen. In M. Von Heyden, H. Jungaberle, & T. Majic (Hrsg.), Handbuch Psychoaktive Substanzen (S. 411-420). Heidelberg, Deutschland: Springer.
[2]Elphick, M. R. (2012). The evolution and comparative neurobiology of endocannabinoid signalling. Philosophical Transactions of the Royal Society, B: Biological Sciences, 367(1607), 3201–3215.
[3] Devane, W. A., Hanus, L., Breuer, A., Pertwee, R. G., Stevenson, L. A., Griffin, G., et al. (1992). Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science, 258(5090), 1946–1949.
[4]Mechoulam, R., Ben-Shabat, S., Hanus, L., Ligumsky, M., Kaminski, N. E., Schatz, A. R., et al. (1995). Identifi- Endogene Cannabinoide und das Endocannabinoidsystem 419 cation of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochemical Pharmacology, 50(1), 83–90.
[5]Devane, W. A., Dysarz, F. A., 3rd, Johnson, M. R., Melvin, L. S., & Howlett, A. C. (1988). Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Molecular Pharmacology, 34(5), 605–613.
[6] Munro, S., Thomas, K. L., & Abu-Shaar, M. (1993). Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature, 365(6441), 61–65.
[7] Matsuda, L. A., Lolait, S. J., Brownstein, M. J., Young, A. C., & Bonner, T. I. (1990). Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature, 346(6284), 561–564.
[8] Mechoulam, R., & Parker, L. A. (2013). The endocannabinoid system and the brain. Annual Review of Psychology, 64, 21–47.
[9] Hu, S. S., & Mackie, K. (2015). Distribution of the endocannabinoid system in the central nervous system. Handbook of Experimental Pharmacology, 231, 59–93.
[10]Onaivi, E. S., Ishiguro, H., Gong, J. P., Patel, S., Meozzi, P. A., Myers, L., et al. (2008). Functional expression of brain neuronal CB2 cannabinoid receptors are involved in the effects of drugs of abuse and in depression. Annals of the New York Academy of Sciences, 1139, 434–449.
[11]Bilkei-Gorzo, A., Racz, I., Valverde, O., Otto, M., Michel, K., Sastre, M., et al. (2005). Early age-related cognitive impairment in mice lacking cannabinoid CB1 receptors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102(43), 15670–15675.
[12]Maccarrone, M., Bab, I., Bíró, T., Cabral, G. A., Dey, S. K., Di Marzo, V., et al. (2015). Endocannabinoid signaling at the periphery: 50 years after THC. Trends in Pharmacological Sciences, 36(5), 277–296.
[13] Sykaras, A. G., Demenis, C., Case, R. M., McLaughlin,  J. T., & Smith, C. P. (2012). Duodenal enteroendocrine I-cells contain mRNA transcripts encoding key endo-cannabinoid and fatty acid receptors. Public Library of Science One, 7(8), e42373.
[14]Ofek, O., Karsak, M., Leclerc, N., Fogel, M., Frenkel, B., Wright, K., et al. (2006). Peripheral cannabinoid recep-tor, CB2, regulates bone mass. Proceedings of the National Academy of Sciences
[15] Bíró, T., Tóth, B. I., Haskó, G., Paus, R., & Pacher, P. (2009). The endocannabinoid system of the skin in health and disease: Novel perspectives and therapeuticopportunities.
[16] Morena, M., Patel, S., Bains, J. S., & Hill, M. N. (o.D.). Neurobiological Interactions Between Stress and the Endocannabinoid System.. Abgerufen von https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26068727
[17] Burkhard, H. (o.D.). Cannabis and cannabinoids – a pharmacological update Cannabis und Cannabinoide – ein pharmakologisches Update. Abgerufen von http://www.ingentaconnect.com/content/govi/pmakon/2017/00000005/00000002/art00005
[18] Degenhardt, F., Stehle, F., & Kayser, O. (2017). Chapter 2 – The Biosynthesis of Cannabinoids. In ? (Hrsg.), Handbook of Cannabis and Related Pathologies (S. 13-23). doi:https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800756-3.00002-8
[19]Izzo, A. A., Borrelli, F., Capasso, R., Di Marzo, V., & Mechoulam, R. (2009). Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb.. Abgerufen von https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19729208

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